В 1500 году в Индийском океане появилась португальская эскадра под командованием Педру Алвариша Кабрала, знаменитого тем, что открыл и присоединил к Португалии Бразилию. К концу года эскадра достигла Каликута – крупного торгового центра на юго-западе Индостана, который также был базой для арабских купцов, частично монополизировавших торговлю пряностями в регионе.

Вначале Кабрал смог установить дружеские отношения с местными властями. Однако позже несколько сотен арабов и индусов внезапно напали на португальский торговый пост (согласно источникам, главными подстрекателями были арабские купцы). Бойня закончилась смертью нескольких десятков португальцев. Кабрал дал правителю Каликуты для объяснений сутки; не дождавшись, перешёл к активным боевым действиям. Сначала португальцы потопили арабские корабли, после чего в течение двух недель обстреливали сам город.

Убедившись в крайне малой боеспособности флотилии арабских купцов, португальцы последовательно топили их суда, что, естественно, подорвало местную торговлю. Это сильно отразилось на цене специй: прежний путь из Индии в Европу через воды Египта и Турции был, по сути, прерван. Теперь португальцы начали сами транспортировать пряности дальним путем, обогнув Африку с юга. Так летом 1502 года Кабрал прибыл в Лиссабон с большим грузом пряностей, фарфора и различных драгоценностей.

Наряду с мамлюками значительной прибыли лишились османы и Венеция, являвшаяся главным посредником между Европой и Азией; венецианцы имели множество торговых факторий на средиземноморском побережье, куда поступало всё, что шло из далёкой Индии. В дальнейшем Итальянская республика реализовывала эти товары в Европе, разумеется, имея от этого большой процент.

Не имея прямой возможности остановить португальскую экспансию, мамлюкский султан из черкесской династии Бурджитов Кансух аль-Гаури в 1504 году направил посольство Папе римскому с угрозой: если он не остановит португальцев, то мамлюки начнут гонения на христиан Египта и Палестины. Но толку от этого шага было ноль. Тогда, заручившись поддержкой Венеции и своего давнего противника – Оттоманской порты, мамлюки стали строить свой флот и посредством тех же венецианцев искать союзников.

В итоге к 1507 году мамлюки подойдут с флотом из 50 кораблей и полноценной антипортугальской, коалицией куда вошли турки, Гуджаратский и Биджапурские султанаты, а также города Каликут и Каннанур. В 1508 году объединенный флот мамлюков, Гуджарата и Каликута в битве у залива Чаула нанес поражение португальцам. В этой схватке погиб сын португальского вице-короля Франсишку ди Алмейды – Лоуренсу. Однако коалиция разбила лишь малую часть португальского флота: их потери составили 6 судов и около 150 убитых.

Португальцы отомстили год спустя, 3 февраля 1509 года, армада под командованием Франсишку ди Алмейды (отца погибшего Лоуренсу) в битве при Диу фактически уничтожила флот коалиции. Пленных Алмейда повесил в отместку за смерть сына, захваченные арабские флаги были отправлены в Лиссабон.

Результатом битвы стало полное господство Португалии в Индийском океане и создание так называемого Estado Português da Índia (португальских колониальных владений в Индии). Для Мамлюкского султаната это поражение оказалось сильнейшим ударом по экономике, возможно, предопределившим скорое падение династии Бурджитов.