Половые различия в генетической архитектуре мозга

В журнале Science (!) вышло подробное исследование половых различий в экспрессии генов в разных областях мозга. Авторы проанализировали образцы мозга 15 мужчин и 15 женщин с помощью методики single-cell RNAseq, позволяющей измерить количество РНК в отдельных клетках мозга. Они выбрали 6 областей, которые в предыдущих крупных МРТ-исследованиях достоверно отличались по объему серого вещества (тел нейронов) между женщинами и мужчинами:
- Островок - центр висцерорецепции и регуляции метаболических функций (крупнее у женщин)
- Внутритеменная борозда - интегрирует информацию от разных органов чувств (крупнее у женщин)
- Нижняя височно-затылочная кора - центр обработки зрительной информации высшего порядка (крупнее у мужчин)
- Веретенообразная извилина - центр распознавания лиц и предметов (крупнее у мужчин)
- Угловая извилина - центр высших речевых функций (не различается - контрольная область)
- Ретросплениальная кора - центр пространственной ориентации и памяти (контрольная область)

Анализ 4 тысяч генов показал, что основной фактор различий в экспрессии - это тип клеток (50%). Пол, возраст и область мозга вносили гораздо меньший вклад (по 1%), однако экспрессия более 3 тысяч генов различалась в женском и мужском мозге. В глиальных клетках (не проводят электрические импульсы, а регулируют функции нейронов) экспрессия генов сильнее различалась между полами чем в нейронах. Корреляционный анализ показал, что те гены, экспрессия которых различается у мужчин и женщин, связаны в большей степени с областью мозга, чем с типом клеток (возбуждающие/тормозные нейроны, астроциты/олигодендроциты) - различия в объеме серого вещества вызваны морфологией клеток и объемом межклеточного пространства, а не клеточным составом. Наконец, возраст никак не влиял на половые различия и их связь с областью мозга и типом клеток.

Самые сильные различия в экспрессии генов обнаружены в нижней височно-затылочной коре и веретенообразной извилине - областях с наибольшими различиями в объеме. Они участвуют в обработке лиц - функции с известными половыми различиями и нарушенной при аутизме, чаще встречающемся у мужчин (хотя вероятно важную роль тут играет гиподиагностика женщин).

Хотя самые сильные различия в экспрессии были среди генов, расположенных на половых хромосомах, подавляющее большинство располагалось на (неполовых) аутосомах, причем 100 генов различались во всех 6 областях. Гены, работающие в синапсах и митохондриях, активнее у женщин, в метаболизме и клеточном каркасе - у мужчин. Интересно, что половые различия в экспрессии генов были неодинаковы среди типов клеток - какие-то гены активнее работали в олигодендроцитах (формируют миелиновые оболочки нейронов) женщин, другие - в астроцитах (регулируют метаболизм нейронов) и нейронах мужчин.

Далее исследователи сосредоточились на физиологических механизмах половых различий - генах половых хромосом, половых гормонах и внешних факторах. Половые стероиды благодаря жирорастворимым свойствам проникают внутрь клетки и, связавшись со своими рецепторами, регулируют экспрессию множества генов. Оказалось, что гены, активнее работающие в женском мозге, более чувствительны к прогестерону, эстрогену и белкам, кодируемым генами на Х-хромосоме, а более активные в мужском мозге - к андрогенам.

Наконец, исследователи сопоставили свои результаты с GWAS-исследованиями по генетике неврологических и психических расстройств. Те из них, которые анализировали отдельно женщин и мужчин, обнаружили, что гены, усиливающие предрасположенность, практически не различаются между полами. Экспрессия же генов, связанных с депрессией и болезнью Альцгеймера, сильнее у женщин, а с болезнью Паркинсона, СДВГ, шизофренией и особенно с аутизмом - у мужчин. Авторы делают вывод, что ключевой фактор в различной предрасположенности к развитию расстройств - не гены сами по себе, а механизмы регуляции их экспрессии, в том числе чувствительность регуляторных участков ДНК к действию стероидных рецепторов.

Статья очень мудреная, читайте лучше пересказ.

#ПоловыеРазличия #Генетика #Метаболизм