Роль BDNF в депрессии и ожирении

Нейротрофический фактор BDNF уже давно привлекает внимание нейробиологов самого широкого профиля в качестве биомаркера различных расстройств и мишени фармакотерапии. В общих чертах, он регулирует нейропластичность, помогает нейронам подольше выживать в нашем суровом мире и помогает образовываться новым нейронам (если этот процесс имеет место у человека, о чем уже полвека идут ожесточенные дискуссии). Его уровень в крови снижается при депрессии и повышается при приеме антидепрессантов, по случаю чего великий Ronald Duman (дедушка эскетамина) и его соратница Lisa Monteggia поставили его в центр своей нейротрофической модели депрессии [1]. Более того, полиморфизм гена BDNF, известный как Val66Met (замена валина на метионин в 66 позиции белка BDNF) увеличивает предрасположенность к развитию депрессии [2].

С другой стороны, этот же BDNF играет важнейшую роль в регуляции метаболизма и патогенезе ожирения [3]. Традиционно ожирение считалось нарушением периферического метаболизма, но в последние десятилетия все больше говорят о том, что ожирение - это заболевание мозга, ведь именно мозг управляет и периферическим метаболизмом, и пищевым поведением. Многие ученые предполагали, что BDNF, вместе с различными иммунологическими факторам, играет важную роль во взаимосвязи депрессии и ожирения - они обоюдно увеличивают риск друг друга на 50%. Мы тоже так полагали, поэтому решили проводить эксперименты на мышах, мутантных по BDNF. Однако, в 2024 году вышел мета-анализ нескольких когортных исследований, свидетельствующий о том, что мутация гена BDNF не объясняет взаимосвязь депрессии и ожирения, а встречается независимо при каждом расстройстве [4].

Эту неделю я провел в Венеции на невероятной школе "Obesity and the Brain" от организации Neuroscience School of Advanced Studies. Три года назад я был там же на школе "Microbiota and the Brain", и вновь лекции читали крупнейшие светила мировой науки об ожирении и пищевом поведении. Главным из них был Jeffrey Friedman - его лаборатория в 1994 году разгадала загадку генетически детерминированного ожирения у мышей линии ob/ob, открыв гормон лептин, выделяемый жировой тканью и подавляющий аппетит в нейронах гипоталамуса [5].
Так вот, после исторического экскурса про лептин и его рецептор в гипоталамусе Джеффри перешел к его свежим исследованиям, и тут мы возвращаемся обратно к BDNF. Они создали мышей, у которых ген BDNF был сломан исключительно в вентромедиальном ядре гиполатамуса (VMH) - ключевом центре насыщения и регуляции пищевого поведения. BDNF работает в самых разных нейронах и ядрах гипоталамуса (а это чемпион мозга по химическому разнообразию нейронов), но только в VMH он влияет на массу тела - такие точечные мутанты отличались повышенным аппетитом и массой тела, приводящими к ожирению. И в прошлом году они опубликовали в Nature результаты, в которые сложно поверить - весь вклад гипоталамического BDNF в ожирение - активация нейронов среднего мозга, управляющих жевательными мышцами [6]. Как эта штука работает у людей (и работает ли), кажется, пока не понимает даже сам Джеффри, но у меня сразу закралась мысль, что вот она разгадка независимого генетического вклада BDNF в депрессию и ожирение - в патогенез депрессии вносит вклад работа BDNF в гиппокампе (память, эмоции, регуляция гормонов стресса), в патогенезе ожирения ключевую роль играет работа BDNF в гипоталамусе (энергетический обмен и механическое потребление пищи). В отличие от остальных спикеров, проживших на школе несколько дней, Джеффри приехал на свою лекцию и убежал, даже не пообедав, но я все-таки успел поймать его и спросить о своем предложении. Гипотеза ему понравилась, было бы классно проверить ее в экспериментах на мышах с адресной мутацией BDNF в гиппокампе и гипоталамусе - получилась бы очень красивая работа.

#Депрессия #Питание #Метаболизм