Мишени антидепрессивного эффекта кетамина

Кетамин можно назвать единственным прорывом в лечении депрессии (а может и всей психофармакологии) за последние 40 лет. В начале 21 века оказалось, что давно известный анальгетик в низких дозах может снижать симптомы депрессии, причем не через несколько месяцев, как традиционные антидепрессанты, а в течение нескольких дней. Внутривенные инъекции кетамина помогали пациентам с тяжелой депрессией, но сопровождались серьезными побочными эффектами. Их удалось обойти, создав зеркальный изомер S-кетамин, который так и назвали - эскетамин. После одобрения FDA в 2019 году сначала для тяжелых суицидальных мыслей, а затем для остальных форм фармакорезистентной депрессии компания Johnson & Jоhnson продает его в виде назального спрея справато.

Но как же работает этот самый кетамин? Кетамин блокирует NMDA рецепторы глутамата - самого распространенного нейромедиатора в нервной системе млекопитающих. Но раз этот глутамат работает во всем мозге и на всех фронтах, то как же тогда блокада его рецепторов снимает именно симптомы депрессии? Пролить свет на этот загадочный вопрос помогло исследование, опубликованное в одном из последних номеров журнала Science. Нечасто на страницах Science и Nature рассказывают про молекулярную психиатрию, так что публикация действительно важная и удостоенная краткого пересказа на страницах того же номера.

Дело в том, что основными рецепторами глутамата в мозге являются АМРА рецепторы, а NMDA активируются глутаматом только тогда, когда нейрон уже немного возбужден, т.е. деполяризован (как устроен нервный импульс смотрите здесь, а потом здесь, на русском ничего столь же наглядного я не знаю). Соответственно, NMDA рецепторы будут сильнее вовлечены в синаптическую передачу в тех областях мозга, где выше активность нейронов. Авторы выбрали латеральную хабенулу - эта маленькая структура, с одной стороны связана с негативными эмоциями и подавлением позитивного подкрепления и точно вовлечена в патогенез депрессии, а с другой отличается наибольшей активностью в покое. Предыдущие исследования показали, что ее электрическая стимуляция воспроизводит депрессивные симптомы у мышей, в то время как локальное введение кетамина снижает их.

Исследователи взяли срезы мозга контрольных мышей и мышей в депрессии после стресса и локально вводили кетамин в разные области мозга. Как и предполагалось, кетамин блокировал работу NMDA рецепторов в более активной латеральной хабенуле, но не в менее активном гиппокампе. Однако, если искусственно подавить активность латеральной хабенулы и усилить активность гиппокампа, то и действие кетамина поменяется соответствующим образом. Другой важный фактор отличий - в гиппокампе на мембране нейронов сидит множество запасных NMDA рецепторов, готовых выйти на замену заблокированным кетамином соседям и возобновить работу. Латеральная хабенула не обладает такой скамейкой запасных, так что действие кетамина на ее нейроны длится намного дольше.

Дальше, по законам жанра, исследователи создали мутантных мышей, у которых NMDA рецепторов не было только в латеральной хабенуле. Эти мыши не впадали в депрессию, а если выключить рецепторы после стресса - симптомы ослабевали, но и кетамин на них не влиял. Хотя напрямую на гиппокамп кетамин не действовал, хорошо известно, что он важный игрок антидепрессивного эффекта кетамина - его введение увеличивает уровень серотонина и нейротрофического фактора BDNF в гиппокампе. Как выяснилось, этот эффект тоже обеспечивается латеральной хабенулой и ее нервными проекциями в гиппокамп.

Открытие ключевой роли латеральной хабенулы в патогенезе депрессии и антидепрессивном эффекте кетамина вносит существенный вклад в разработку новых препаратов, точечно действующих именно на ее нейроны для снижения симптомов депрессии.

#Депрессия #Кетамин #Антидепрессанты