Новые механизмы терапевтического эффекта психоделиков

Использование препаратов, известных в первую очередь как наркотики (каннабис, псилоцибин, МДМА) в терапии психических расстроств - одна из самых горячих и спорных тем современной фармакологии. Однако около трети пациентов как с шизофренией, так и с аффективными расстройствами (депрессия, тревога) не помогают нынешние лекарства, так что наука старательно ищет новые пути лечения.

Как известно, психоделики (ЛСД, мескалин, психоцибин, ДМТ) действуют на серотониновую систему мозга - так же как и большинство антидепрессантов. И вот новая работа, опубликованная не где-нибудь, а в журнале Science, раскрыла один из механизмов, за счет которого психоделики могут быть эффективнее классических СИОЗС. Действие серотонина на клетку опосредуется серотониновыми рецепторами, которых описано как минимум 14 разновидностей, но психоделики активируют только один из них - 5-НТ2А. И вот команда исследователей из Калифорнийского университета обнаружила, что в отличие от серотонина, ДМТ и псилоцибин могут проходить сквозь клеточную мембрану и связываться с рецептором 5-НТ2А не только на поверхности клеточной мембраны, но и на мембранах внутриклеточных органоидов. Активация внутриклеточных рецепторов запускает не те метаболические и сигнальные пути, которые запускаются мембранным рецептором. В итоге совместное действие мембранного и внутриклеточного серотонинового рецептора приводит к более широкому спектру клеточных эффектов в том числе образованию новых дендритных шипиков (а значит и синаптических контактов с другими нейронами) и нейрональной пластичности.

Самое интересное - как же ученые это установили? Ученые взяли клеточные культуры и методами генной инженерии снабдили их транспортерами серотонина. Такие транспортеры есть в пресинаптическом нервном окончании - они нужны для обратного захвата серотонина и именно их работу подавляют СИОЗС. Однако в постсинаптических дендритах (принимающей стороне синаптического контакта) этих переносчиков в норме нет. Эксперименты показали, что в присутствии переносчиков серотонин оказывает эффекты, аналогичные псилоцибину (пластичность и рост дендритов). В присутствии СИОЗС циталопрама оснащение нейронов переносчиками не помогает серотонину оказывать псилоцибино-подобные эффекты. Далее ученые оценили депрессивноподобное поведение трансгенных мышей с постсинаптическими серотониновыми транспортерами. Введение препарата, усиливающего выброс серотонина нервными окончаниями оказывало антидепрессивный эффект только у мышей с постсинаптическими серотониновыми транспортерами. Этот элегантный эксперимент показывает, что активация не только мембранных, но и внутриклеточных рецепторов серотонина усиливает антидепрессивный эффект.

Раскрытие молекулярных механизмов антидепрессивного эффекта психоделиков важно, так как может помочь в разработке фармакологических препаратов, нацеленных на внутриклеточные серотониновые рецепторы, но лишенные побочных эффектов психоделиков.

Кроме полного текста статьи в том же номере Science вышел краткий пересказ от двух авторитетных психофармакологов.

#Депрессия #Тревога #Антидепрессанты #Психоделики

P.S. Спасибо внимательной читательнице, указавшей на ошибку в исходном посте.