Эпигенетика памяти: когда воспоминание можно усилить или ослабить

Эпигенетические изменения давно связывают с формированием памяти. Но наличие такой ассоциации ещё не доказывает, что именно эти изменения причинно участвуют в её регуляции.

Именно это удалось проверить в работе, опубликованной в Nature Genetics в октябре 2025 года.

Авторы использовали CRISPR–dCas9-систему для эпигенетического редактирования. В отличие от классического CRISPR/Cas9, здесь ДНК не разрезали и её последовательность не меняли: dCas9 служила адресной системой, которая доставляла активатор или репрессор к нужному участку ДНК.

Мишенью стал промотор Arc — гена, связанного с обучением и синаптической пластичностью.

Редактирование проводили в энграм-клетках зубчатой извилины гиппокампа — нейронах, активированных во время обучения.

С помощью репрессора dCas9-KRAB-MeCP2 авторы снижали активность Arc. При последующем помещении животных в тот же контекст у них наблюдалось меньше freezing-поведения — стандартного поведенческого показателя памяти в этой модели.

В противоположном эксперименте использовали активатор dCas9-VPR.

Повышение активности Arc сопровождалось более выраженной поведенческой реакцией при последующем тестировании памяти.

То есть последовательность ДНК оставалась прежней, а менялось эпигенетическое состояние конкретного локуса в определённой популяции нейронов.

Что особенно интересно
Во-первых, эффект удалось получить не только вскоре после обучения.
В отдельном эксперименте эпигенетическое редактирование запускали через четыре дня после формирования памяти, когда она уже была консолидирована. И в этом случае активация Arc усиливала последующую поведенческую реакцию при тестировании памяти, а репрессия — ослабляла её.

Во-вторых, эффект оказался обратимым.
Авторы использовали anti-CRISPR-белок AcrIIA4, который блокирует связывание dCas9 с ДНК. После его активации эффект dCas9-VPR исчезал.

В-третьих, вмешательство было преимущественно локус-специфичным. Для репрессора авторы обнаружили лишь небольшое число off-target-эффектов, а для активатора в проведённых анализах значимых транскрипционных off-target-эффектов не выявили.

Эпигенетические механизмы памяти изучают давно, в том числе с помощью фармакологических и генетических вмешательств. Но такие подходы обычно затрагивают значительно более широкий набор генов и клеток.
Здесь вмешательство было гораздо точнее: конкретный промотор, конкретная популяция энграм-клеток и контролируемый момент времени.

После такого адресного воздействия менялась и поведенческая реакция животных.

Поэтому работа даёт более прямые аргументы в пользу причинной роли локального эпигенетического состояния Arc в регуляции памяти.

Авторы сами рассматривают её как proof-of-principle того, что сайт-специфическое эпигенетическое редактирование может причинно влиять на проявление памяти.

Но ограничения здесь тоже важны.
Исследование проведено на мышах-самцах, в одной области мозга — зубчатой извилине гиппокампа, для одного локуса — Arc, и в одной экспериментальной модели — контекстуального обучения, основанного на ассоциации со страхом.

Поэтому переносить эти результаты напрямую на человека, конечно, нельзя.

Методологически работа очень красивая: вместо вопроса
«какие эпигенетические изменения сопровождают формирование памяти?»
можно поставить более сильный экспериментальный вопрос:
«изменится ли поведение, если адресно изменить эпигенетическое состояние конкретного локуса в энграм-клетках?»

И здесь авторы получили экспериментальный ответ — да.

Coda DM, Watt L, Glauser L et al. Cell-type- and locus-specific epigenetic editing of memory expression. Nature Genetics. 2025;57:2661–2668. DOI: 10.1038/s41588-025-02368-y.