Командиром экипажа был советский космонавт Юрий Романенко, а Тамайо Мендес выполнял обязанности космонавта-исследователя. Полёт проходил по программе «Интеркосмос» — международной программе сотрудничества СССР с другими социалистическими и дружественными странами в освоении космоса. Это была седьмая пилотируемая международная экспедиция в рамках программы.
Старт состоялся в 19:11 по всемирному времени, или в 22:11 по московскому. На следующий день, 19 сентября, «Союз-38» состыковался с орбитальной станцией «Салют-6». Там экипаж присоединился к Леониду Попову и Валерию Рюмину, которые уже работали на станции.
Во время экспедиции космонавты выполнили около 20 научных экспериментов. Они изучали воздействие невесомости на организм человека, проводили медико-биологические и технологические исследования, наблюдали Землю и Солнце. Отдельное место занимали эксперименты, связанные с исследованием территории Кубы и выращиванием кристаллов в условиях невесомости.
26 сентября «Союз-38» завершил полёт. Спускаемый аппарат приземлился примерно в 175 километрах к юго-востоку от Джезказгана. Продолжительность миссии составила 7 суток 20 часов 43 минуты 24 секунды, за это время корабль совершил 124 витка вокруг Земли.
Полёт имел большое символическое значение для Кубы. Арнальдо Тамайо Мендес стал первым гражданином страны, побывавшим в космосе, первым латиноамериканцем и первым человеком африканского происхождения в космосе. Позднее, в 1983 году, первым афроамериканцем в космосе стал Гайон Блуфорд.
26 сентября 1980 года Тамайо Мендесу присвоили звание Героя Советского Союза, вручив орден Ленина и медаль «Золотая Звезда». В тот же день он стал первым Героем Республики Куба.

Видео: Евгений Суслов о старте космического корабля «Союз-38». Мир. 1980 год.